湖南藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究公司

當二甲胺被帶入藥品制造過程中時，它可以與賦形劑中的亞硝酸鹽雜質(zhì)反應(yīng)形成NDMA。通過控制原料藥中的亞硝胺前體，即二甲胺，可以防止亞硝胺的形成。原料藥中的其他仲胺雜質(zhì)也有類似的風險。控制和減少原料藥和藥品中亞硝胺的建議，制造商和申請人考慮本指南中描述的亞硝胺形成的潛在原因以及觀察到的任何其他途徑，并評估其原料藥和藥品中亞硝胺的形成風險。制造商和申請人應(yīng)根據(jù)較大日劑量（MDD）、醫(yī)療持續(xù)時間、醫(yī)療適應(yīng)癥和醫(yī)療患者數(shù)量等因素，優(yōu)先評估有風險的原料藥和藥品（如上所述）。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院每年為超500家醫(yī)藥企業(yè)提供專業(yè)技術(shù)服務(wù)(淄博醫(yī)藥企業(yè)實現(xiàn)全覆蓋)。湖南藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究公司

在某些藥品中意外發(fā)現(xiàn)亞硝胺雜質(zhì)（可能或有可能是人類致ai物）明確表明，需要制定風險評估策略來評估任何藥品中亞硝胺的潛在存在。在一些藥品中發(fā)現(xiàn)亞硝胺后，F(xiàn)DA和其他國際監(jiān)管機構(gòu)對受影響的 API 和藥品中的這些雜質(zhì)進行了詳細分析。根據(jù)該機構(gòu)目前的理解，本指南討論了亞硝胺形成的潛在根本原因，并建議API和藥品制造商和申請人應(yīng)使用FDA 應(yīng)采取本指南中描述的三步緩解策略，即：（1）對已批準或上市銷售的產(chǎn)品以及正在申請的產(chǎn)品進行風險評估；北京藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究機構(gòu)山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院擁有大中型儀器設(shè)備900余臺(套)，設(shè)備總投資近1億元。

例如，為了解決新的亞硝胺雜質(zhì)問題，有效的緩解措施可能是重新配方，這可能需要大量時間才能完成，因此FDA可能會建議更長的時間。不同的亞硝胺雜質(zhì)較好通過更換包裝來解決，美國食品藥品監(jiān)督管理局可能會建議更短的時間。如果由于亞硝胺雜質(zhì)造成的重大公共衛(wèi)生問題而迫切需要進行更改，則可能建議立即實施。如果有必要，可以公布推薦的臨時AI限值及其相關(guān)的估計持續(xù)時間，以防止美國藥品供應(yīng)中斷。在某些情況下，美國食品藥品監(jiān)督管理局在制定時間表時也可能考慮國際協(xié)調(diào)。

叔胺，如三乙胺，已被證明含有低水平的其他仲胺（如二丙胺和異丙基乙胺）。仲胺和叔胺可能以雜質(zhì)或季胺脫烷基形成的降解物的形式存在。例如，常見的相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨可能含有三丁胺和二丁胺雜質(zhì)。API中可能導致亞硝胺雜質(zhì)的胺雜質(zhì)水平取決于工藝，應(yīng)由每個API制造商確定。上述來源的列表并不詳盡，因為胺試劑可用于介導廣闊的合成轉(zhuǎn)化。制造商應(yīng)評估其他含有胺官能團的試劑是否存在亞硝胺形成的潛在風險。仲胺和叔胺可以作為雜質(zhì)或季銨鹽的降解物存在。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院可為醫(yī)藥企業(yè)和相關(guān)健康產(chǎn)業(yè)提供從研發(fā)到產(chǎn)業(yè)化的完整技術(shù)服務(wù)。

制定藥品的規(guī)格，如果檢測到亞硝胺雜質(zhì)高于LOQ值，制造商或申請人應(yīng)制定策略，確保亞硝胺水平保持在推薦的AI限值內(nèi)。如果測試發(fā)現(xiàn)亞硝胺雜質(zhì)水平高于推薦AI限值的10%，包括在到期時的穩(wěn)定性樣品中，控制策略應(yīng)包括藥品中已鑒定亞硝胺雜質(zhì)量的規(guī)格限值。當由于API結(jié)構(gòu)、API合成工藝或API的生產(chǎn)工藝而存在形成亞硝胺的重大風險時，也建議采取控制策略。此外，考慮到亞硝胺雜質(zhì)及其在藥物中存在的現(xiàn)有不確定性，即使初始測試結(jié)果低于建議AI限值的10%，也建議對監(jiān)管（主要或展示）和驗證批次進行測試，并且當生產(chǎn)工藝、輔料、API或其他可能在產(chǎn)品生命周期內(nèi)導致亞硝胺形成的關(guān)鍵元素發(fā)生變化時，替代方法應(yīng)得到充分的工藝確認和充分的統(tǒng)計控制證據(jù)的支持，如果是經(jīng)批準的產(chǎn)品，則必須根據(jù)§314.70、314.97和601.12（視情況而定）提交給FDA。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院可開展新藥配方開發(fā)、仿制藥一致性評價、包材相容性研究等多項技術(shù)開發(fā)服務(wù)。湖北藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究實驗

山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院依托山東省藥學科學院化學藥物研究所等科研院所資源優(yōu)勢。湖南藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究公司

關(guān)于已批準申請和DMF的變更報告，請參見第V.C.節(jié)。API制造商應(yīng)審核其供應(yīng)鏈，并監(jiān)控其是否存在任何風險的API原材料和中間體。API制造商應(yīng)保存記錄，包括原材料或中間體供應(yīng)商的名稱、原材料或中間制造商的名稱、以及API制造前處理材料的任何重新包裝商和經(jīng)銷商的名稱。在適當?shù)那闆r下，API制造商應(yīng)制定控制措施，并考慮風險材料的附加規(guī)范，以防止亞硝胺雜質(zhì)的形成。為了避免交叉污染，API制造商在生產(chǎn)過程中使用溶劑、試劑和催化劑等回收材料時，應(yīng)只在回收材料的同一步驟或同一工藝的早期步驟（如果有足夠的純化）中使用回收材料。湖南藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究公司